Текущее время: 17 окт 2018, 19:53

Часовой пояс: UTC + 3 часа




Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 3 ] 
Автор Сообщение
 Заголовок сообщения: Нарушения половой дифференцировки
СообщениеДобавлено: 15 фев 2014, 16:55 
Администратор
Аватара пользователя
Зарегистрирован: 15 окт 2013, 18:05
Сообщения: 3521

Cпасибо сказано: 818
Спасибо получено:
1317 раз в 995 сообщениях
http://razom.znaimo.com.ua/docs/21470/index-54203-1.html

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин III
(Jean D. Wilson, James E. Griffin III)


ГЛАВА 333. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

Половая дифференцировка — последовательный и упорядоченный процесс. Хромосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипического пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового аппарата. Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К известным причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вирилизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза, например большинство случаев гипоспадии, а также наследственные дефекты, обусловленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.

Ограниченность знаний позволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физиологических нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, фенотипического и хромосомного анализа обычно удается установить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.


Нормальная половая дифференцировка

На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетерогаметы (XY)— мужской, а гомогаметы (XX) — женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс — трансляция гонадного пола в фенотипический пол — зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, которые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом. У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, семявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эмбрионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки — урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий. Урогенитальный синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола —уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки — в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом, маскулинизация плода —это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотипический пол.

Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — дигидротестостерона. Дигидротестостерон, который образуется из присутствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тестостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8—10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опущение яичек и рост наружных гениталий.


Нарушения хромосомного пола

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией. Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру. От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оставаться нормальным. Мозаичная форма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры. Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль­ше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXY и XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология. Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гаметогенеза. Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60% — при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии. Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно.

Лечение. Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.


Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 — 1:24000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.


Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: 1) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аменореей; 3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад — самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускоренной атрезии. К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, не­отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20% — коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45,X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ / 45, X), а у остальных — структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него. Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенеза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы. Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45, Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присутствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад.

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором 45, X, подобно нормальным мужчинам, относили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45, Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения злокачественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2% больных с вариантом 45, Х и у 12% больных с мозаицизмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лиц с минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика.

Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб. В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост боль­ных редко достигает. Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации или при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.


Смешанная дисгенезия гонад

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад —это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х / 46, XY, но клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертоли. Гонадальный тяж — тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множествен­ные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складча­тость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X / 46, XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х / 46, XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY / 47, XXY.

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипических и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46, XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка в детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.


Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:
1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);
2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко;
3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50% — неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75% больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточная линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.


Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному и фенотипическому полу.


Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад — это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гонадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирую­щими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.


Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии — это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирова­ния мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других — нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других —двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.


Нарушения фенотипического пола

Женский псевдогермафродитизм

Врожденная гиперплазия надпочечников

Клинические проявления. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов (20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназан 17a-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фермента — 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюкокортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 11b-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенсаторно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевремен­ной маскулинизации у мужчин.

Недостаточность надпочечников при этих нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Рассматривая нарушения полового развития, целесообразно проанализировать ферментные нарушения в стероидогенезе, приводящие либо к женскому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений — недоста­точность 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы — обусловливает как мужской, так и женский гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматривается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.)

Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США — 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков — в первые 2—3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпочечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напоминают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после введения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при рождении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее — в детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией мутантных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводит к преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.

Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевременное созревание гипоталамо-гипофизарной оси и инициировать истинное преждевре­менное половое созревание, включая и сперматогенез. У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников.

При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следовательно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым происходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. Примерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортизола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорексией, рвотой, уменьшением объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это так называемая форма недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избыточную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируемой 21-гидроксплазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия.

Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11b-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоплению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК)— сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.

Патофизиология. Оба нарушения — следствие аутосомно-рецессивной мутации. Частота недостаточности 21 -гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распространенный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с изменением ферментной активности: вариант, обусловленный криптическим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное заболевание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся вариант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы но гаплотипу HLA. При недостаточности 11b-гндрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.

У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недостаточности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезоконкортизол, который выводится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортсксолона.

Лечение. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадным полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако, если правильный диагноз уста­навливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуальной ориентации.

Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11b-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогсстерона, андростендиона. АКТГ и ренина. При тяжелых формах 21-гидроксилазной недостаточности, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, показано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме.


Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза

Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В прошлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами (таких как 17a-этннил-19-нортестостерон), приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, арренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается.


Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур)

Клинические проявления. Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера — Рокитанского — Кюстера — Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемого полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нормальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудиментарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функцио­нального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру.

Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаще всего агенезию или эктопию. Встречается также сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические почки, расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, причем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных — конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слиянием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнитель­ных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клнппеля —Фейля (врожденное сращение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болезненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника).

Патофизиология. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаще всего болезнь возникает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследования в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-доминантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мутации того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофакторную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у некоторых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, например удвоение матки.

У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусто­ронней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в семейном анамнезе изолированных нарушений скелета или ночек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек.

О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня ЛГ в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность.

Лечение. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консервативно. Цель хирургического вмешательства — создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хирургическом лечении составляет 5—10%, у большинства больных следует пытаться использовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беременности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесообразно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.


Мужской псевдогермафродитизм

Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным.


Нарушения синтеза андрогенов

Клинические проявления. Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных этапах. Ферменты 20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17a-гидроксилаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников; поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпочечников. Ферменты 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток приводит только к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облигатными предшественниками эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17b-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола будет снижен также синтез эстрогенов).

У лиц с кариотипом 46, XY матка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибирующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогенитального синуса и урогенитального бугорка различна: у одних больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэтому клинические признаки соответствуют таковым у фенотипических мужчин с легкой гипоспадией или фенотипических женщин, которые до полного созревания напоминают больных с полной тестикулярной феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого содержание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболевание можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболической блокады.

Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников)— это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при которой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17-гидроксикортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-десмолазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегненолон. Синдром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, большинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпочечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается неполная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально.

Недостаточность 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы — вторая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчиков она проявляется той или иной степенью гипоспадии или полным отсутствием маскулинизации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активности дегидроэпиандростерона — основного секретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечниках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет d43-кето-конфигурацин, но у больных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормальное или даже повышенное количество d43-кетостероидов. У большинства больных отмечают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тяжелой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация d5-предшественников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-разному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать лиц с нормальной активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидроксилазы можно, лишь обнаружив, что содержание d5-прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола.

Недостаточность 17a-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, отсутствием вторичных половых признаков, гипокалиемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе. Секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а содержание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясня­ется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензина. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. У лиц с кариотипом 46, XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипертензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые стероиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных девочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилизации — от полного мужского псевдогермафродитизма до амбисексуальности наружных половых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с частичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться патологическая гинекомастия. У лиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (минералокортикоид). Гипертензия и гипокалиемия, которые являются яркими проявлениями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают.

В некоторых семьях наблюдалась недостаточность 17,20-десмолазы. У больных мальчиков с набором хромосом 46, XY сохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитизма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных половых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая вирилизация. Однако у двух больных с кариотипом 46, XY наблюдали женский фенотип, вирилизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отмечено также у одной женщины с кариотипом 4б, ХХ, страдающей половым инфантилизмом.

Недостаточность 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы сказывается на последнем этапе биосинтеза андрогенов — восстановлении 17-кетогруппы андростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение — наиболее частый дефект ферментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46, XY обычно имеют женский фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке или брюшной полости находятся яички и вирилизированные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого подового созревания происходит как вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по женскому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое поведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подробностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстрона в эстрадиол в половых железах также снижено. Фермент 17b-гидроксистеронд-дегидрогеиаза в норме присутствует во многих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может находиться на нижней границе нормы, и поэтому для установления диагноза важно документировать повышение уровня андростендиона в плазме.

Патофизиология. Дефекты 17a-гидроксилазы и Зb-гидроксистероид-дегидрогеназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-десмолазы и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную, либо на сцепленную с Х-хромосомой рецессивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования.

Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада. Как правило, секреция гонадотропинов повышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме.

В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в недостаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андрогенов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию клеток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов ЛГ), или секрецию биологически неактивной молекулы ЛГ. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушении развития яичек, включая семейную XY-дисгенезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона ока­зывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад.

Лечение. При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, показана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях — минерало­кортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции следует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплодны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом выбор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспитываются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женских вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и по возможности раньше производить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских вторичных половых признаков. У лиц, воспитанных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго следить за уровнем андрогенов и эстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хроническою дополнительного лечения тестостероном.


Нарушения действия андрогенов

Некоторые нарушения формирования мужского фенотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. При данной патологии образование тестостерона и регрессия мюллеровых протоков протекают нормально, но вследствие резистентности клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по мужскому типу в той или иной степени нарушается.


Недостаточность 5a-редуктазы

Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродитизма характеризуется: 1) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с капюшонообразной крайней плотью, вентральной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена; 2) наличием слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогенитальный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия; 3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками и семенными пузырьками, причем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающееся влагалище; 4) женским телосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез но женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения; 5) отсутствием женских внутренних половых органов; 6) наличием нормального для мужчин уровня тестостерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созревания.

То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничивается урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона мужского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образующихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секреция ЛГ регулируется самим тестостероном, содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостерона и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не раз­вивается.

Дефицит 5a-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредственного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фибробластов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5a-редуктазы, либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, почему вирилизация в пубертатном возрасте протекает активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки.


Патология рецепторов

Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных фенотипов. Несмотря на различия в клинической картине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клиничес­кие проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной функции и патогенеза.

Клинические проявления. Наиболее часто встречающейся формой псевдогермафродитизма является полная тестикулярная феминизация (от 1:20000 до 1:64000 новорожденных мальчиков). Она занимает третье по частоте место среди причин первичной аменореи у лиц с женским фенотипом после дисгенезии гонад и врожденного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо но поводу паховой грыжи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные выглядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшенного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лейдига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет.

Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в больших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, идущих от яичек, присутствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Психосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстинктов женская,

Основная опасность неопущения яичек, как и при других формах крипторхизма, кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нормальный пубертатный всплеск роста и в возрасте ожидаемого полового созревания происходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладывают до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводят к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При удалении яичек в препубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эстрогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Если же кастрацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогенная терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы и других осложнений отмены эстрогенов.

Неполная тестикулярная феминизация встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко бывают частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых случаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и неполной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует производить в препубертатном возрасте.

Синдромом Рейфенштейна называют различные формы неполного мужского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному — синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера — Дрейфуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов которых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых этими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночной гипоспадии и гинекомастии, но проявления нарушений вирилизации в пораженных семьях различны — от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди и лица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крипторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмечают аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недоразвиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в большинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крипторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии — хирургическое удаление молочных желез.

Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единственным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецепторных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза; патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффективного лечения при любом из этих состояний нет.

Патофизиология. Кариотип у больных 46, XY, а мутантный ген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феминизацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бесплодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловлены новыми мутациями.

Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой средней концентрацией ЛГ в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентности гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания ЛГ определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов. (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов образуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровня ЛГ в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию ЛГ действию андрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, а это в свою очередь обусловливает ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яичками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем. Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию ЛГ регулируют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме крови у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковыми при других аномалиях рецепторов, по менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание ЛГ или тестостерона в плазме не повышается.

Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отношении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов действие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиления феминизации при четырех клинических синдромах.

Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вначале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостерона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестикулярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдромом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение количества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андро­генов.

Резистентность при наличии рецепторов. Разновидность резистентности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5a-редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тестикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами — от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или в нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от их фенотипа.


Синдром персистенции мюллеровых протоков

Пораженные муж­чины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Больные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубертатном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на критической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество андрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злокачественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявыносящие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем са­мым сохранить возможную фертильность.


Дефекты развития мужских половых органов

Гипоспадия. Гипоспадия —это врожденная аномалия, при которой уретра открывается по средней линии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверстия уретры и промежностью. Данный порок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция); в США встречается у 0,5—0,8% новорожденных мальчиков.

Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры — на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области. Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве нарушений мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестиновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое.

Крипторхизм. Нормальный процесс опущения яичек — это. вероятно, хуже всего изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии: 1) трансабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу; 2) формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яич­ки покидают брюшную полость; 3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку. Весь этот процесс занимает более 6—7 мес. беременности, начинаясь примерно на 6-й неделе и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рождения. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являются единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если какой-либо из перечисленных выше процессов не произойдет, это может привести к неопущению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных мальчиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интраабдоминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструктивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед. — 3 мес. жизни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте патология сохраняется лишь у 0,6—0,7% больных, которым и требуется искусственное низведение тестикул.

После полового созревания неопущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой — причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхизма — недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крипторхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма; при температуре брюшной полости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоятельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крипторхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота злокачественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следовало бы прибегать к хирургическому вмешательству.


Не в сети
 Профиль  
Cпасибо сказано
Cпасибо сказано За это сообщение пользователю Trix "Спасибо" сказали:
ANGEL, Kitakaze
 Заголовок сообщения: Re: Нарушения половой дифференцировки
СообщениеДобавлено: 07 апр 2014, 16:29 
Администратор
Аватара пользователя
Зарегистрирован: 15 окт 2013, 18:05
Сообщения: 3521

Cпасибо сказано: 818
Спасибо получено:
1317 раз в 995 сообщениях
«Проблемы репродукции», №2 за 2010 г.

Вопросы классификации

Цитата:
Акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. АДАМЯН,
д.б.н., проф. Л.Ф. КУРИЛО,
д.м.н., проф. А.Б. ОКУЛОВ,
д.м.н., проф. Е.А. БОГДАНОВА,
к.м.н. А.А. СТЕПАНЯН,
зав. отд. Т.М. ГЛЫБИНА,
к.м.н., с.н.с. З.Н. МАКИЯН


Цитата:
В 1876 г. Klebs предложил классификацию гермафродитизма, в основу которого был положен признак гонадного пола: при наличии женских гонад аномалию развития относили к ложному женскому гермафродитизму, при идентификации мужских гонад — к ложному мужскому гермафродитизму, при выявлении в гонадах морфологических признаков и яичника и яичка (овотестис, ovotestis) — к истинному гермафродитизму.

В 1996 г. Э.П. Касаткиной и Л.Н. Самсоновой была расширена этиологическая и патогенетическая классификация гермафродитизма, которая, на наш взгляд, является актуальной по настоящее время благодаря четкой и ясной группировке вариантов женского и мужского гермафродитизма по нозологическим формам.

К ложному женскому гермафродитизму отнесена группа заболеваний, общими признаками для которых являются гермафродитное строение наружных гениталий, женское строение внутренних гениталий, наличие женских гонад и женского кариотипа 46,ХХ. В настоящее время выделяют 3 варианта ложного женского гермафродитизма.

Ложный мужской гермафродитизм объединяет группу заболеваний, общими признаками которых являются смешанное строение наружных и (или) внутренних гениталий, наличие мужских гонад (или рудиментов мужских гонад) и присутствие в кариотипе Y-хромосомы. В настоящее время выделяют 7 вариантов ложного мужского гермафродитизма.


Классификация гермафродитизма (Э.П. Касаткина, Л.Н. Самсонова):

I. Ложный женский гермафродитизм
    1. Врожденная дисфункция коры надпочечников (врожденный адреногенитальный синдром)
    2. Ненадпочечниковые формы ложного женского гермафродитизма
    3. Ложный женский гермафродитизм овариального генеза

II. Ложный мужской гермафродитизм
    1. Синдром Шерешевского—Тернера с гермафродитными гениталиями
    2. Чистая дисгенезия гонад
    3. Смешанная (асимметричная) дисгенезия яичек
    4. Синдром неполной маскулинизации с женскими половыми протоками (синдром рудиментарных яичек)
    5. Синдром неполной маскулинизации с мужскими половыми протоками
    6. Синдром Клайнфельтера с гермафродитными гениталиями
    7. Синдром тестикулярной феминизации:
      — синдром полной тестикулярной феминизации
      — синдром неполной тестикулярной феминизации.

III. Истинный гермафродитизм



Разработаны и используются и другие классификации интерсексуальных расстройств. Они основаны на наличии неопределенности, смешанного характера строения (анатомической структуры) наружных половых органов, патофизиологии сексуального развития, нарушения формирования половых признаков вследствие мутаций генов, хромосом и проявления эффекта мутаций на уровне морфологии и цитологии гамет, гонад или иных фенотипических аномалий.

Обществом педиатрической эндокринологии Лоусон Вилькинса и Европейским обществом педиатрической эндокринологии (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and European Society for Pediatric Endocrinology) предложено периодически проводить обзор и обсуждение современных представлений о патогенезе, общепринятой терапии интерсексуальных расстройств, основанной на анализе клинических результатов, и формулировать предполагаемую концепцию для дальнейших исследований. Так, в 2006 г. был проведен Европейский консенсус по ведению интерсексуальных расстройств, в состав рабочей группы входило более 50 участников — международных экспертов в этой области. Группа экспертов составила перечень актуальных вопросов для обсуждения, разработанные положения в результате обсуждения были одобрены и оформлены в виде документа (Consensus statement on management of intersex disorders, 2006).

Авторы (эксперты) считают, что прогресс в расшифровке молекулярно-генетических причин некоторых форм аномалии полового развития, с учетом этических и правовых интересов пациентов, показал необходимость пересмотра номенклатуры. Такие термины, как интерсексуальный, псевдогермафродитизм, гермафродитизм, реверсия пола, а также основанные на половых различиях диагностические термины достаточно противоречивы. Некоторые из этих терминов потенциально уничижительны для пациентов и могут вызвать негативную реакцию у родителей пациентов. Эксперты предлагают использовать термин «нарушения формирования пола» (Disorders of sex development, DSD), определяющий врожденное состояние аномалии развития вследствие нарушения его регуляции на уровне генов или хромосом и проявления патологии на клеточном и/или органном уровне (аномалии гонадного пола) или на уровне организма (анатомическое, фенотипическое нарушение развития пола). Полагают, что этот термин — «нарушения формирования пола» (Disorders of sex development, DSD), более корректный.

В настоящее время необходима интеграция современных молекулярно-генетических представлений о механизмах генетической регуляции развития пола в разрабатываемые классификации ВПР органов репродуктивной системы. Терминология и классификация в целом аномалий развития пола должна отражать многообразный спектр различных патогенетических и фенотипических вариантов (проявления патологии на разных уровнях организации живого, от молекулярного до организменного), быть удобной и понятной для их использования в практической медицине и учитывать нравственно-этические аспекты, не нарушая права пациентов на уважение их человеческого достоинства.


Цитата:
Авторы на основании биопсии гонад при различных вариантах нарушений полового развития выделили различные морфотипы гонад, соответствующие определенным аномалиям: синдром тестикулярной регрессии, фиброзный гонадный тяж, дисгенезия яичек, тяж—яичко, овотестис (яичник—яичко), микроскопически нормальные яички и яичники. В данной классификации сделан акцент на гистологические признаки, характерные для каждого из этих заболеваний (ВПР), что позволяет дифференцировать различные нозологии в интеграции с клиническими, молекулярно-генетическими, гормональными данными, согласно каждому конкретному клиническому случаю.

Авторы считают, что в идеале, номенклатура (классификация) должна быть основана на общеупотребляемых терминах (например, синдром тестикулярной феминизации), которые должны использоваться, где возможно, с указанием (желательно) кариотипа. Допускают, что в некоторых клинических случаях исследование кариотипа не обязательно, с чем можно не согласиться.


Типы гонад при интерсексуальных состояниях (нарушениях полового развития)

1. Отсутствие яичек (синдром тестикулярной регрессии)
    — Истинный агонадизм
    — Синдром рудиментарных яичек
    — Врожденный билатеральный анорхизм
    — Синдром неопущенных яичек
    — Синдром клеток Лейдига
    — Макро- и микроскопические находки
2. Фиброзные тяжи
3. Дисгенезия яичек
4. Тяжевидные яички
5. Овотестис
6. Макроскопически нормальные яички
7. Яичник



Истинный агонадизм характеризуется отсутствием обеих гонад, в основном у пациентов с 46,ХY кариотипом, с женскими наружными гениталиями. В этих случаях внутренние половые органы представлены маткой и маточными трубами, хотя эти органы могут отсутствовать, также могут отсутствовать и гонады. Этих пациентов воспитывают в женском поле. ВПР органов половой системы может сочетаться с экстрагенитальными аномалиями: (PAGOD) гипоплазия легочной артерии, агонадизм, омфалоцеле/диафрагмальный дефект, декстракардия; а также синдром Кеннеркнехта, синдром Шекеля, CHARGE-синдром. Причина некоторых синдромов может заключаться в мутации гена WT1.

Фиброзный тяж — состояние гонады, характерное для 4 основных вариантов дисгенезии гонад: 46,ХY чистая дисгенезия гонад, 46,ХХ чистая дисгенезия гонад, 45,Х дисгенезия гонад, смешанная дисгенезия гонад. Схематически могут формироваться три варианта (типа) фиброзного гонадного тяжа: классический фиброзный тяж или связка, фиброзный тяж с редкими овариальными фолликулами, а также фиброзный тяж или связка, анастомозирующие с тубулярной формацией (характерной для семенных канальцев яичка).

По классическому (общепринятому) представлению, фиброзный гонадный тяж — удлиненный формы, белесоватого цвета, состоящий из стромы, характерной для яичника. В большинстве случаев патологоанатомы не предлагают проводить биопсию или полное удаление гонадных тяжей, поскольку такие случаи чаще наблюдаются у пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера и кариотипом 45,Х. Фиброзный тяж содержит овариальные фолликулы чаще при синдроме Шерешевского—Тернера с мозаичным кариотипом 45,Х/46,ХХ. Некоторые формы мозаицизма при данном синдроме могут иметь клинические отличия от регулярной формы (вариант) синдрома Шерешевского—Тернера с кариотипом 45,Х. Пациентки с мозаицизмом более высокого роста, 18% из них имеют хорошо развитые молочные железы (при кариотипе 45,Х — только в 5% случаев), и 12% из них менструируют (при кариотипе 45,Х — только 3%). Фиброзный гонадный тяж также может наблюдаться при 46,ХY чистой дисгенезии гонад или синдроме Свайера (пациенты с женским фенотипом и отсутствием стигм синдрома Тернера).

Фиброзный гонадный тяж, анастомозирующий с тубулярными формациями, наблюдается у пациентов при двух различных состояниях:

1. Обе гонады представлены фиброзными тяжами, что наблюдают в большинстве случаев неполной формы 46,ХY чистой дисгенезии гонад. Наружные гениталии бисексуальные, оба типа протоков — мюллеровы и вольфовы структуры присутствуют. Случаи с 46,ХY дисгенезией гонад предполагает эмбриональную регрессию яичек, произошедшую в первые недели фетальной жизни, и индуцированы мутацией гена SRY.

2. Фиброзный тяж, с одной стороны, и контралатеральная гонада с признаками тестикулярной дисгенезии, с другой: у этих пациентов развивается асимметричная дифференцировка гонад или смешанная дисгенезия гонад. Фиброзный тяж у этих пациентов может рассматриваться как дисгенезия яичников либо может быть сложная структура с локализацией половых клеток в эпителиальном тяже, в котором могут присутствовать ооциты на различных стадиях их дифференцировки. Большинство таких пациентов могут иметь кариотип 45,Х/46,ХY, т.е. мозаичную форму хромосомного набора.

Дисгенезия яичек определяется наличием следующих изменений: варьирующая толщина белочной оболочки гонады: наличие групп структурно измененных клеток, напоминающих таковые в овариальной строме, с недостаточным разграничением элементов белочной оболочки от локализованных под ней тестикулярных структур (извитых семенных канальцев — ИСК, интерстициальной ткани и пр.). Разветвленные ИСК, окруженные избыточной стромой, могут открываться на поверхности гонад. Более глубокие слои ткани яичек могут быть лучше сохранены, однако ИСК могут быть значительно меньшего диаметра, с редукцией числа сперматогониев. Клетки Лейдига показывают вариабельное развитие и продукцию андрогенов, обусловливающих неполное опущение яичек в большинстве случаев, но адекватную маскулинизацию наружных половых органов, постпубертатную вирилизацию и удлинение пениса.

Персистенция мюллеровых протоков — имеются сообщения в литературе о 150 случаях. Это форма псевдогермафродитизма, при которой присутствуют мюллеровы структуры (маточные трубы, матка, верхняя часть влагалища) у пациентов генетически и фенотипически мужского пола. Различают три группы пациентов: билатеральный абдоминальный крипторхизм (60—70% случаев), с семявыносящими протоками, маточными трубами и гипопластичной маткой; унилатеральный крипторхизм (20—30%), при котором имеются контралатерально яичко в паховой области или в мошонке, а также матка и маточные трубы; эктопия яичек (10%), при которых гонады расположены в грыжевых мешках, наподобие мошонки, при этом имеются маточные трубы и матка.

Овотестис — наиболее частый вариант при истинном гермафродитизме (44,4%). Ассоциация овотестис с маточными трубами в 65% случаев, а с семявыносящим протоком в остальных 35%. Овотестис может быть двудольным (билобулярным), когда тестикулярная и овариальная ткань соединяются ножками; или овоидным, когда овариальная ткань локализована над тестикулярной тканью. При этом разграничение между овариальной тканью и тестикулярной определяется только в некоторых случаях, а в остальных ооциты представлены между соседствующими семенными канальцами или даже в них. Пропорции между овариальной и тестикулярной тканью крайне вариабельны у разных пациентов. Дифференциация между тяжами—яичками и овотестис — противоречивый вопрос для обсуждения.

Развитие матки завершено у пациентов с наличием овотестис/яичников, хотя при наличии билатеральных овотестис аплазия матки наблюдается нередко (в 13% случаев). У взрослых возможно присутствие фолликулов в разной стадии созревания, могут быть выявлены желтые тела.

Яичник — присутствие овариальной ткани возможно в трех ситуациях: при 46,ХХ чистой дисгенезии гонад, истинном гермафродитизме, женском псевдогермафродитизме. При 46,ХХ чистой дисгенезии гонад половые железы иногда могут быть представлены как тяжи, а в некоторых случаях гонада может определяться как гипопластичный яичник с малым числом ооцитов, обнаруженный у взрослых пациенток с первичной аменореей или бесплодием.


Изображение


Не в сети
 Профиль  
Cпасибо сказано
За это сообщение пользователю Trix "Спасибо" сказали:
Kitakaze
 Заголовок сообщения: Re: Нарушения половой дифференцировки
СообщениеДобавлено: 05 авг 2015, 10:25 
Свой
Аватара пользователя
Зарегистрирован: 11 май 2015, 10:37
Сообщения: 2630
Откуда: From the middle of nowhere

Cпасибо сказано: 1265
Спасибо получено:
517 раз в 405 сообщениях
Клинико-анатомическая систематизация аномалий женских половых органов.

Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Окулов А.Б., Глыбина Т.М., Макиян З.Н.

ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ
Кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ Росздрава
Измайловская Детская Городская Клиническая Больница
Москва, Россия

Аномалии развития органов репродуктивной системы обусловлены с хромосомными и генными аномалиями, тератогенным воздействием на плод различных факторов, гормональными нарушениями в период органогенеза [Касаткина Э.П. 1979, Федорова Н.Н., 1966; Sadler T.W.,2000].
Возможно, высокий процент диагностических ошибок объясняется отсутствием не только методики проведения обследования, но и единой классификации пороков развития половых органов.
За период с 1998 по 2010 годы нами обследовано 425 пациенток с различными аномалиями половых органов: в отделении оперативной гинекологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, в гинекологическом отделении Измайловской детской городской клинической больницы, медико-генетическом научном центре РАМН.
Среди методов клинико-лабораторного обследования были использованы: УЗИ, лапароскопия, гистероскопия, а также (по показаниям) гистеросальпингография, экскреторная урография. У 124 пациенток с различными аномалиями половой и мочевой систем нами проведена магнитно-резонансная томография. У пациенток с нарушениями полового развития проводилось цитогенетическое исследование каритотипа.
При анализе клинико-морфологических вариантов пороков развития половых органов оказалось, что при аномалиях гонад возможны различные варианты анатомии внутренних и наружных половых органов.
Сочетания дисгенезии гонад с различными вариантами аномалий внутренних половых органов и наружных гениталий указывают о необходимости комплексного клинического обследования и анализа корреляции частоты различных форм хромосомных аномалий и хромосомного мозаицизма у детей с врожденными пороками развития гениталий с помощью цитогенетической диагностики.
Мы детально проанализировали существующие на сегодняшний день классификации и группировки пороков развития матки и влагалища, включая:
• формы пороков развития женских половых органов, отраженные в Международной классификации болезней Х пересмотра, рассматриваются в зависимости от анатомии половых органов (Q50-Q56).
• классификацию, предложенную V.Buttram и W.Gibbons (1983) на основе анализа 144 случаев аномалий матки и влагалища, которую приняло Американское общество фертильности в 1988 г.
• классификацию Европейского Консенсуса по ведению интерсексуальных расстройств, 2006 (Consensus statement on management of intersex disorders, 2006).
В гинекологической практике отсутствует единая классификация аномалий половых органов, учитывающая аномалии формирования пола, аномалии матки и влагалища. По существующим в настоящее время классификациям не во всех случаях удается идентифицировать некоторые варианты аномалий или конкретизировать морфологические особенности.
Нами предложена новая клиникоанатомическая систематизация аномалий репродуктивной системы, включающая клинико-анатомические варианты аномалий: гонад, матки и влагалища, наружных половых органов. Выделены возможные варианты аномалий гонад, аномалий внутренних и наружных половых органов.
Для идентификации порока развития половых органов, формулировка диагноза позволяет точно указывать форму порока развития половой системы, включая данные кариотипа и анатомию наружных и внутренних органов.

(Материалы конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». Под редакцией академика РАМН, д.м.н., профессора Г.Т. Сухих, академика РАМН, д.м.н., профессора Л.В. Адамян, Москва–2010)


Не в сети
 Профиль  
Cпасибо сказано
За это сообщение пользователю Kitakaze "Спасибо" сказали:
Trix
Показать сообщения за:  Поле сортировки  
Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 3 ] 

Часовой пояс: UTC + 3 часа


 Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1


Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете добавлять вложения

Перейти:  
Основан НПО САМОСТЬ © 2000, 2002, 2005, 2007 phpBB Group
-
Рекомендую создать свой форум бесплатно на http://4admins.ru

Русская поддержка phpBB